airol
- Έναρξη μίζας ktirio2004
- Ημερομηνία έναρξης
Παρακαλώ συνδεθείτε ή εγγραφείτε για να απενεργοποιήσετε τις διαφημίσεις.
ktirio2004
Member
Απ: airol
kapa επειδη ολο αλλαζεις θεραπεια τωρα τη χρησιμοποιησεις σα θεραπεια?
kapa επειδη ολο αλλαζεις θεραπεια τωρα τη χρησιμοποιησεις σα θεραπεια?
Απ: airol
Καλησπερα σε ολους.Μετα απο την τριτη μερα συνδιασμου airol-regaine σημερα το πρωι εβγαιναν ολοκληρα κομματια απο την περιοχη που το χρησιμοποιω,πηγα να τα χτενισω λιγο με τη βουρτσα (ετσι καλυπτω λιγο το κενο ) και ακουμπωντας η βουρτσα πανω στο δερμα εβγαιναν ασπρα κομματια,γεμισε το κεφαλι μου και αναγκαστηκα να ξαναλουστω.
Επισης οταν εφαρμοζω φευγει λιγο και παει στο κουτελο και σε εκεινο το σημειο του κουτελου εχει κοκκινησει και εχει κανει εξανθημα.
Να τη σταματησω?
Ηταν η τελευταια μου ελπιδα
Καλησπερα σε ολους.Μετα απο την τριτη μερα συνδιασμου airol-regaine σημερα το πρωι εβγαιναν ολοκληρα κομματια απο την περιοχη που το χρησιμοποιω,πηγα να τα χτενισω λιγο με τη βουρτσα (ετσι καλυπτω λιγο το κενο ) και ακουμπωντας η βουρτσα πανω στο δερμα εβγαιναν ασπρα κομματια,γεμισε το κεφαλι μου και αναγκαστηκα να ξαναλουστω.
Επισης οταν εφαρμοζω φευγει λιγο και παει στο κουτελο και σε εκεινο το σημειο του κουτελου εχει κοκκινησει και εχει κανει εξανθημα.
Να τη σταματησω?
Ηταν η τελευταια μου ελπιδα
Απ: airol
και εγω στην αρχη παρατηρησα κατι σαν ξεφλουδισμα. αλλα εγω θα σου ελεγα να μειωσεις την ποσοτητα της μινοξιδινης καθως και την ποσοτητα της αιρολ . εγω ξεκινησα για περιπου μιαμιση εβδομαδα με μισο μλ μινοξ + αιρολ ανα τρεις μερες μετα μινοξ - αιρολ ανα δυο μερες για αλλη 1,5 εβδομαδα και τωρα ξεκινησα καθε βραδυ μινοξ + αιρολ στην ιδια περιεκτικοτητα , μεχρι τωρα ολα ειναι μια χαρα αν εξαιρεσεις στην αρχη που ειχα και εγω ενα μικρο ξεφλουδισμα. αυτο που καταλαβα εγω ειναι οτι η αιρολ σιγουρα τριπλασιαζει τουλαχιστον τις παρενεργειες. οποτε πιστευω να συνεχισεις με μετρο παντα. λιγοτερη ποσοτητα αιρολ καθως και λιγοτερη μινοξ. εγω βαζω μονο στο vertex λιγο αιρολ περιπου οσο ενα ρεβυθι και μισο μλ μινοξ 5% καθε βραδυ.
και εγω στην αρχη παρατηρησα κατι σαν ξεφλουδισμα. αλλα εγω θα σου ελεγα να μειωσεις την ποσοτητα της μινοξιδινης καθως και την ποσοτητα της αιρολ . εγω ξεκινησα για περιπου μιαμιση εβδομαδα με μισο μλ μινοξ + αιρολ ανα τρεις μερες μετα μινοξ - αιρολ ανα δυο μερες για αλλη 1,5 εβδομαδα και τωρα ξεκινησα καθε βραδυ μινοξ + αιρολ στην ιδια περιεκτικοτητα , μεχρι τωρα ολα ειναι μια χαρα αν εξαιρεσεις στην αρχη που ειχα και εγω ενα μικρο ξεφλουδισμα. αυτο που καταλαβα εγω ειναι οτι η αιρολ σιγουρα τριπλασιαζει τουλαχιστον τις παρενεργειες. οποτε πιστευω να συνεχισεις με μετρο παντα. λιγοτερη ποσοτητα αιρολ καθως και λιγοτερη μινοξ. εγω βαζω μονο στο vertex λιγο αιρολ περιπου οσο ενα ρεβυθι και μισο μλ μινοξ 5% καθε βραδυ.
Απ: airol
Ninja καπα πως παει? Να πω και εγω την εμπειρια μ με αιρολ. Οταν αρχισα θεραπεια με Αιρολ + Ρεγκαιν εβαζα παντου και μεσα στο κεφαλι μιας και δεν ειχα παρενεργειες. Κροταφους 3 μηνες δεν ειχα νεες τριχες η κατι. Εβγαλα νεες τριχες ομως μπροστα απο hairline την πηγα δλδ πιο μπροστα και φανηκε εντονα . Τωρα εδω και 1.5 μηνα περιπου βαζω σκετη Μινοξ κροταφους και hairline απο περιεργεια να δω αν δουλευει καθολου. Εχω βγαλει σιγουρα αρκετες νεες τριχες με σκετη μινοξ. Ισως επειδη εχω δερματιτιδα δεν δουλεψε καλα η αιρολ και δεν αφηνε το ρεγκαιν να δουλεψει οπως πρεπει αλλα διαβασα πολλα αρθα που αναφερουν οτι η Ρετιν-Α βοηθαει παρα πολυ στην δυναμη της μινοξ. θα βαλω και φωτογραφιες παλια και τωρα να συγκρινετε.
kapamarou είπε:
Ninja καπα
πως παει? Να πω και εγω την εμπειρια μ με αιρολ. Οταν αρχισα θεραπεια με Αιρολ + Ρεγκαιν εβαζα παντου και μεσα στο κεφαλι μιας και δεν ειχα παρενεργειες. Κροταφους 3 μηνες δεν ειχα νεες τριχες η κατι. Εβγαλα νεες τριχες ομως μπροστα απο hairline την πηγα δλδ πιο μπροστα και φανηκε εντονα . Τωρα εδω και 1.5 μηνα περιπου βαζω σκετη Μινοξ κροταφους και hairline απο περιεργεια να δω αν δουλευει καθολου. Εχω βγαλει σιγουρα αρκετες νεες τριχες με σκετη μινοξ. Ισως επειδη εχω δερματιτιδα δεν δουλεψε καλα η αιρολ και δεν αφηνε το ρεγκαιν να δουλεψει οπως πρεπει αλλα διαβασα πολλα αρθα που αναφερουν οτι η Ρετιν-Α βοηθαει παρα πολυ στην δυναμη της μινοξ. θα βαλω και φωτογραφιες παλια και τωρα να συγκρινετε.Απ: airol
ΩΡΑΙΟΣ εγω και με 500 εφαρμοργες πλεον την εχω κατσει ασχημα hah.
βαζω απλα κροταφους τωρα ειναι περιπου 1.5 μηνας με Kirkland χωρις αιρολ. Ειχα χνουδι παλιοτερα εκει στο ιδιο σημειο με αιρολ και Ρεγκαιν απλα δεν μεγαλωνε με τπτ τωρα μεγαλωσαν οι τριχες εκει και κλεινει λιγο την γωνια.
Αυτη χωρις φλας http://imageshack.us/photo/my-images/109/12856159.jpg/
Εδω με φλας http://imageshack.us/photo/my-images/27/56925216.jpg
Και εδω με φλας πιο κοντα http://imageshack.us/photo/my-images/215/31443385.jpg
Παλια φωτο 3 μηνες θεραπεια πριν 1 χρονο http://imageshack.us/photo/my-images/152/71594283.jpg/
Η τελευταια φωτογραφια ειναι πριν 1 χρονο σε 3 μηνες θεραπεια οταν ξεκινησα να ασχολουμε με το θεμα. Την βαζω μηπως βοηθησει καποιος γιατι μ εχει σπασει τα νευρα η κατασταση. Απ αυτην την φωτο εχω κρατησει οτι βλεπετε εκτος απο το σημειο που εχω μαρκαρει με πρασινο ( αναλυση οχι αστεια χαχ ). Στο σημειο με το πρασινο εχω χασει πολυ μαλλι σε βαθμο τρελο ειναι το μοναδικο σημειο που εχει ξεφυγει με το υπολοιπο τμημα να ειναι στα ιδια επιπεδα. Δηλαδη ειμαι σιγουρος οτι μεσα δεν βλεπω ουτε 1 νεα τριχα αναμεσα στα υπαρχοντα μαλλια . Μπροστα απο hairline και κροταφους ομως βγαζω ευκολα που ειναι περιεργο γτ ειναι δυσκολα σημεια . Πως ειναι δυνατον να βγαζω στα πιο δυσκολα σημεια και να μην βλεπω τιποτα απο θεμα regrowth στο σημειο με το πρασινο χρωμα η στην κορυφη. Η θεραπεια τοτε ηταν Ρεγκαιν πρωι βραδυ + airol πρωι βραδυ , fungoral και Προσκαρ 1/5 .Ειχα τουμπανιασει με την εννοια οτι ειχε δυναμωσει αρκετα το μαλλι χωρις τπτ regrowth περα απο μπροστα μπροστα hairline αλλα το ενιωθα πολυ δυνατο το μαλλι τοτε. Τωρα γιατι το προσκαρ δεν κρατησε το συγκεκριμενο σημειο δεν το ξερω. Επισης δεν εχω βαλει πανω απο 3.5 μηνες ρεγκαιν σε ενα χρονο γιατι εχω και δερματιτιδα και το σταματησα . ΤΟ Λαθος αλλα οκ τωρα εγινε οτι εγινε.
kapamarou είπε:
ΩΡΑΙΟΣ εγω και με 500 εφαρμοργες πλεον την εχω κατσει ασχημα hah.
βαζω απλα κροταφους τωρα ειναι περιπου 1.5 μηνας με Kirkland χωρις αιρολ. Ειχα χνουδι παλιοτερα εκει στο ιδιο σημειο με αιρολ και Ρεγκαιν απλα δεν μεγαλωνε με τπτ τωρα μεγαλωσαν οι τριχες εκει και κλεινει λιγο την γωνια.
Αυτη χωρις φλας http://imageshack.us/photo/my-images/109/12856159.jpg/
Εδω με φλας http://imageshack.us/photo/my-images/27/56925216.jpg
Και εδω με φλας πιο κοντα http://imageshack.us/photo/my-images/215/31443385.jpg
Παλια φωτο 3 μηνες θεραπεια πριν 1 χρονο http://imageshack.us/photo/my-images/152/71594283.jpg/
Η τελευταια φωτογραφια ειναι πριν 1 χρονο σε 3 μηνες θεραπεια οταν ξεκινησα να ασχολουμε με το θεμα. Την βαζω μηπως βοηθησει καποιος γιατι μ εχει σπασει τα νευρα η κατασταση. Απ αυτην την φωτο εχω κρατησει οτι βλεπετε εκτος απο το σημειο που εχω μαρκαρει με πρασινο ( αναλυση οχι αστεια χαχ ). Στο σημειο με το πρασινο εχω χασει πολυ μαλλι σε βαθμο τρελο ειναι το μοναδικο σημειο που εχει ξεφυγει με το υπολοιπο τμημα να ειναι στα ιδια επιπεδα. Δηλαδη ειμαι σιγουρος οτι μεσα δεν βλεπω ουτε 1 νεα τριχα αναμεσα στα υπαρχοντα μαλλια . Μπροστα απο hairline και κροταφους ομως βγαζω ευκολα που ειναι περιεργο γτ ειναι δυσκολα σημεια . Πως ειναι δυνατον να βγαζω στα πιο δυσκολα σημεια και να μην βλεπω τιποτα απο θεμα regrowth στο σημειο με το πρασινο χρωμα η στην κορυφη. Η θεραπεια τοτε ηταν Ρεγκαιν πρωι βραδυ + airol πρωι βραδυ , fungoral και Προσκαρ 1/5 .Ειχα τουμπανιασει με την εννοια οτι ειχε δυναμωσει αρκετα το μαλλι χωρις τπτ regrowth περα απο μπροστα μπροστα hairline αλλα το ενιωθα πολυ δυνατο το μαλλι τοτε. Τωρα γιατι το προσκαρ δεν κρατησε το συγκεκριμενο σημειο δεν το ξερω. Επισης δεν εχω βαλει πανω απο 3.5 μηνες ρεγκαιν σε ενα χρονο γιατι εχω και δερματιτιδα και το σταματησα . ΤΟ Λαθος αλλα οκ τωρα εγινε οτι εγινε.
kapa
Μέλος του προσωπικού
Απ: airol
κοβεις την airol :8m:Nikos22_ είπε:Ninja καπα
Απ: airol
ναι ας δοκιμασω χωρις αιρολ να δω τι θα γινει να σιγουρευτω . Ξερεις ποτε περιπου αρχιζει να φαινεται αν δουλευει κατι χνουδι κτλπ? μεσα στα υπαρχοντα μαλλια ειναι δυσκολο να το εντοπισεις . Κατι που μ εχει μπερδεψει ασχημα και οσοι ξερουν για FOAM ας βοηθησουν αν γινεται. Οπως εχω πει εγω εχω ΑΑ αλλα ειναι παντου στο πανω μερος του κεφαλιου δλδ δεν χανω μονο hairline. εμενα ξεκινησε crown και μετα ειδα hairline κτλπ. Εχω δλδ αραιωση παντου στο πανω μερος ομοιομορφα προς το παρων. Απ οτι ξερω Diffuse thinner λεμε καποιον που χανει και απο πισω και απο πλαι κτλπ . Υπαρχει αραιωση diffuse μονο στο πανω μερος? Σκεφτομουν τον αφρο γιατι πιανει μεγαλυτερη επιφανεια ενω με τις σταγονες δεν θα πιασω ολο το πανω μερος δεν γινεται απλα. Διαβαζω για το Rogain foam σε διαφορα site αλλοι λενε οτι ειναι πανω κατω τα ιδια με το υγρο.Aλλοι λενε οτι ειναι πιο δυνατο το υγρο αλλοι ο αφρος αλλα συμπερασμα βγαινει οτι ειναι κοντα σαν δυναμη και τα 2. Αυτο που με ενδιαφερει ομως ειναι οτι διαβαζω για τρελο Shedding με αφρο απο πολλα παιδια σε ξενα site. Θελω να τον αγορασω γιατι με βολευει να μην γινομαι χαλια το πρωι πχ αλλα απ την αλλη φοβαμαι γιατι ειμαι σε οριακο σημειο και περασα 1 μηνα shedding με kirkland . Εσυ τι θα συνεχιζες υγρο η θα πηγαινες σε αφρο?
kapamarou είπε:
ναι ας δοκιμασω χωρις αιρολ να δω τι θα γινει να σιγουρευτω . Ξερεις ποτε περιπου αρχιζει να φαινεται αν δουλευει κατι χνουδι κτλπ? μεσα στα υπαρχοντα μαλλια ειναι δυσκολο να το εντοπισεις . Κατι που μ εχει μπερδεψει ασχημα και οσοι ξερουν για FOAM ας βοηθησουν αν γινεται. Οπως εχω πει εγω εχω ΑΑ αλλα ειναι παντου στο πανω μερος του κεφαλιου δλδ δεν χανω μονο hairline. εμενα ξεκινησε crown και μετα ειδα hairline κτλπ. Εχω δλδ αραιωση παντου στο πανω μερος ομοιομορφα προς το παρων. Απ οτι ξερω Diffuse thinner λεμε καποιον που χανει και απο πισω και απο πλαι κτλπ . Υπαρχει αραιωση diffuse μονο στο πανω μερος? Σκεφτομουν τον αφρο γιατι πιανει μεγαλυτερη επιφανεια ενω με τις σταγονες δεν θα πιασω ολο το πανω μερος δεν γινεται απλα. Διαβαζω για το Rogain foam σε διαφορα site αλλοι λενε οτι ειναι πανω κατω τα ιδια με το υγρο.Aλλοι λενε οτι ειναι πιο δυνατο το υγρο αλλοι ο αφρος αλλα συμπερασμα βγαινει οτι ειναι κοντα σαν δυναμη και τα 2. Αυτο που με ενδιαφερει ομως ειναι οτι διαβαζω για τρελο Shedding με αφρο απο πολλα παιδια σε ξενα site. Θελω να τον αγορασω γιατι με βολευει να μην γινομαι χαλια το πρωι πχ αλλα απ την αλλη φοβαμαι γιατι ειμαι σε οριακο σημειο και περασα 1 μηνα shedding με kirkland . Εσυ τι θα συνεχιζες υγρο η θα πηγαινες σε αφρο?
Παρακαλώ συνδεθείτε ή εγγραφείτε για να απενεργοποιήσετε τις διαφημίσεις.
kapa
Μέλος του προσωπικού
Απ: airol
το δοκιμαζω στους κροταφους,δεν εχει μεινει και κατι αλλο να δοκιμασω.
σε εμενα δεν περιμενω και θαυματα,εχουν σχεδον τερματισει μετα απο 6 μηνες μινοξιδιλη,airol,και κορτιζονες στο τσακιρ κεφι :m04:
τα ραστα θα ρθουν απο μακρια,καποιοι βλεπουν ηδη επανεκφυση με ταχυτητα κορτιζονης O0Nikos22_ είπε:Οκ ευχαριστω γιατι μ εχει πεθανει το υγρο χαχ. Απο κορεα κατι ακουω στο σιτε τι γινεται ρε παιδια? Νεα κολπα? Κατι depikine ακουω. Πες μου οτι το δοκιμασες
το δοκιμαζω στους κροταφους,δεν εχει μεινει και κατι αλλο να δοκιμασω.
σε εμενα δεν περιμενω και θαυματα,εχουν σχεδον τερματισει μετα απο 6 μηνες μινοξιδιλη,airol,και κορτιζονες στο τσακιρ κεφι :m04:
kapa
Μέλος του προσωπικού
Απ: airol
γενικα δεν υπαρχει λαθος εφαρμογη με την airol,οι παρενεργειες ειναι μονο σε τοπικο επιπεδο,ουσιαστηκα η μινοξιδιλη φερνει παρενεργειες με αυτον τον συνδιασμο λογο απορροφησης,αν συμβει κατι τετοιο χρειαζετε μειωση τα ml της μινοξ
δινει επανεκφυση :
θα κανω,αλλα θα χρειαστω και καθοδηγηση,ειμαι ασχετος εντελως με internet.Καπα καπα νιντζα ραστα-man μια μεγαλη χαρη αν μπορεις κανε ενα βιντεο με την σωστη εφαρμογη μινοξ και αιρολ να δω τι κανω λαθος σ παρακαλω
γενικα δεν υπαρχει λαθος εφαρμογη με την airol,οι παρενεργειες ειναι μονο σε τοπικο επιπεδο,ουσιαστηκα η μινοξιδιλη φερνει παρενεργειες με αυτον τον συνδιασμο λογο απορροφησης,αν συμβει κατι τετοιο χρειαζετε μειωση τα ml της μινοξ
Απ: airol
Θα περιμενω να δω τις φωτογραφιες μακαρι να βρεθει κατι πιο δυνατο ποιος δεν το θελει. Κοιτα στο youtube εχει διαφορα βιντεο ο ενας το κανει ετσι ο αλλος αλλιως πιστευω οτι 3 στα 4 βιντεο βαζουν λαθος την μινοξ. Αν μπορεσεις να περασεις απ το κινητο η απ την καμερα το βιντεο στο Pc με καποιο usb η κατι μετα δεν ειναι τπτ 2 κλικ το πολυ στο youtube ολα οκ. Ειχα παει σε εναν δερματολογο οταν αρχισα θεραπεια και μ ειπε πως να βαζω μινοξ και ακολουθω αυτον τον τροπο 1 χρονο σχεδον και απ οτι βλεπω στα βιντεο ειναι τερμα λαθος οποτε περιμενω εσενα που ειναι σιγουρα τα αποτελεσματα 8)
kapamarou είπε:δινει επανεκφυση :
θα κανω,αλλα θα χρειαστω και καθοδηγηση,ειμαι ασχετος εντελως με internet.
γενικα δεν υπαρχει λαθος εφαρμογη με την airol,οι παρενεργειες ειναι μονο σε τοπικο επιπεδο,ουσιαστηκα η μινοξιδιλη φερνει παρενεργειες με αυτον τον συνδιασμο λογο απορροφησης,αν συμβει κατι τετοιο χρειαζετε μειωση τα ml της μινοξ
Θα περιμενω να δω τις φωτογραφιες μακαρι να βρεθει κατι πιο δυνατο ποιος δεν το θελει. Κοιτα στο youtube εχει διαφορα βιντεο ο ενας το κανει ετσι ο αλλος αλλιως πιστευω οτι 3 στα 4 βιντεο βαζουν λαθος την μινοξ. Αν μπορεσεις να περασεις απ το κινητο η απ την καμερα το βιντεο στο Pc με καποιο usb η κατι μετα δεν ειναι τπτ 2 κλικ το πολυ στο youtube ολα οκ. Ειχα παει σε εναν δερματολογο οταν αρχισα θεραπεια και μ ειπε πως να βαζω μινοξ και ακολουθω αυτον τον τροπο 1 χρονο σχεδον και απ οτι βλεπω στα βιντεο ειναι τερμα λαθος οποτε περιμενω εσενα που ειναι σιγουρα τα αποτελεσματα 8)
kapa
Μέλος του προσωπικού
Απ: airol
κατι που δεν θυμαμαι αν εχει αναφερθει στο συγκεκριμενο θεμα,ειναι οτι η airol εχει αντικαρκινικη δραση στα σημεια εφαρμογης της.
η oral μορφη της vesanoid χρησιμοποιειτε σε χημειοθεραπειες
VESANOID Caps Soft 100 x 10 mg
ΤΡΕΤΙΝΟΪΝΗ
(Tretinoin)
Vesanoid / Roche
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ Ι∆ΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ VESANOID® 10 mg καψάκια
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 καψάκιο περιέχει 10 mg tretinoin (all-trans retinoic acid). Για τα έκδοχα, βλέπε λήµµα 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, µαλακό
∆ίχρωµα πορτοκαλοκίτρινα/ερυθροκάστανα καψάκια µε το σήµα «ROCHE» στη µια πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το VESANOID (τρετινοΐνη) ενδείκνυται για την επαγωγή ύφεσης της οξείας προµυελοκυτταρικής λευχαιµίας (APL; ταξινόµηση κατά FAB: AML-M3). Αυτή η θεραπεία ενδείκνυται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούµενα υποβληθεί σε θεραπεία καθώς επίσης και σε ασθενείς που υποτροπιάζουν µετά από συνήθη χηµειοθεραπευτική αγωγή (ανθρακυκλίνη και κυταραβίνη ή ισοδύναµα θεραπευτικά σχήµατα), ή ασθενείς που εµφανίζουν ανθεκτικότητα στη χηµειοθεραπεία. Η προσθήκη της τρετινοΐνης στη χηµειοθεραπεία αυξάνει τη διάρκεια της επιβίωσης και µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής συγκρινόµενη µε τη χηµειοθεραπεία µόνη της.
4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης
Συνιστάται η από του στόµατος χορήγηση συνολικής ηµερήσιας δόσης 45 mg/m2 επιφάνειας σώµατος, διηρηµένης σε δύο ίσες δόσεις. Η αντιστοιχία είναι περίπου 8 καψάκια για κάθε δόση ενηλίκου. Συνιστάται όπως τα καψάκια λαµβάνονται µαζί µε τα γεύµατα ή αµέσως µετά από αυτά. ∆εν υπάρχουν αρκετά δεδοµένα για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα της χρήσης της τρετινοΐνης στα παιδιά. Τα παιδιά µπορούν να λάβουν 45 mg/m2 επιφάνειας σώµατος, εκτός εάν εµφανιστεί σοβαρή τοξικότητα. Πρέπει να εξετασθεί η ελάττωση της δόσης σε περιπτώσεις παιδιών µε επιµένουσα κεφαλαλγία. Η αγωγή πρέπει να συνεχιστεί έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση, ή για το πολύ 90 ηµέρες. Εξαιτίας της ανεπάρκειας δεδοµένων για ασθενείς µε ηπατική και/ή νεφρική ανεπάρκεια, η δόση θα πρέπει να ελαττωθεί στα 25 mg/m2, για προληπτικούς λόγους. Χηµειοθεραπεία µε πλήρη δόση ανθρακυκλίνης θα πρέπει να προστίθεται στο σχήµα της τρετινοΐνης ως ακολούθως (βλ. επίσης λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»):
• Όταν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων στην αρχή της θεραπείας είναι µεγαλύτερος από 5x109/L, η χηµειοθεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει µαζί µε τρετινοΐνη την πρώτη ηµέρα.
• Όταν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων στην αρχή της θεραπείας είναι µικρότερος από 5x109/L, αλλά αυξάνει γρήγορα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη, πρέπει να προστίθεται αµέσως χηµειοθεραπεία στο σχήµα της τρετινοΐνης εάν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων υπερβεί τα 6x109/L την πέµπτη ηµέρα, ή υπερβεί τα 10x109/L τη δέκατη ηµέρα, ή υπερβεί τα 15x109/L την 28η ηµέρα.
• Όλοι οι άλλοι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν χηµειοθεραπεία αµέσως µετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης.
Εάν προστεθεί χηµειοθεραπεία στην τρετινοΐνη λόγω υπερλευκοκυττάρωσης, δεν είναι απαραίτητο να µεταβληθεί η δόση της τρετινοΐνης. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε τρετινοΐνη και του πρώτου κύκλου χηµειοθεραπείας πρέπει να δίδεται χηµειοθεραπεία σταθεροποίησης µε ανθρακυκλίνη, για παράδειγµα δύο επιπλέον κύκλοι µε µεσοδιαστήµατα 4-6 εβδοµάδων. Σε µερικούς ασθενείς τα επίπεδα της τρετινοΐνης στο πλάσµα µπορεί να µειωθούν σηµαντικά παρά τη συνεχή χορήγηση.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστή αλλεργία σε ένα προϊόν της οµάδας των ρετινοειδών ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Κύηση (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
Γαλουχία (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
Τετρακυκλίνες (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»).
Βιταµίνη Α (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η τρετινοΐνη θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία µόνο κάτω από αυστηρή επίβλεψη ιατρού, που διαθέτει εµπειρία στη θεραπεία αιµατολογικών/ογκολογικών νοσηµάτων. Πρέπει να υπάρχει κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή για ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία, για παράδειγµα προφύλαξη από αιµορραγία και έγκαιρη θεραπεία για λοίµωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη. Οι αιµατολογικές παράµετροι, οι παράµετροι πήξης, τα αποτελέσµατα του ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και της χοληστερίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Κατά τη διάρκεια κλινικών µελετών έχει παρατηρηθεί συχνά υπερλευκοκυττάρωση (στο 75% των περιστατικών), σχετιζόµενη µερικές φορές µε το «Σύνδροµο του Ρετινοϊκού Οξέος». Το σύνδροµο αυτό έχει παρατηρηθεί σε πολλούς ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία (έως 25% σε ορισµένα κέντρα) που τους χορηγούνταν τρετινοΐνη. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, υπόταση, οίδηµα, αύξηση σωµατικού βάρους, ηπατική, νεφρική και πολυοργανική ανεπάρκεια. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος σχετίζεται συχνά µε υπερλευκοκυττάρωση και µπορεί να αποβεί µοιραίο. Η συχνότητα εµφάνισης του συνδρόµου του ρετινοϊκού οξέος ελαττώνεται όταν προστίθεται πλήρης δόση χηµειοθεραπείας στο σχήµα της τρετινοΐνης, βάσει του αριθµού των λευκοκυττάρων. Η τρέχουσα συνιστώµενη θεραπευτική αγωγή και ο τρόπος χορήγησης περιγράφονται αναλυτικά στο λήµµα 4.2. «∆οσολογία και τρόπος χορήγησης». Άµεση χορήγηση δεξαµεθαζόνης (10 mg κάθε 12 ώρες για έως 3 ηµέρες ή µέχρι την υποχώρηση των συµπτωµάτων), θα πρέπει να γίνει εάν ο ασθενής παρουσιάσει οποιαδήποτε σηµεία ή συµπτώµατα του συνδρόµου. Σε περίπτωση συνδρόµου ρετινοϊκού οξέος, µέτριας και σοβαρής βαρύτητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσωρινής διακοπής της αγωγής µε Vesanoid. Το Vesanoid µπορεί να προκαλέσει ψευδοόγκο του εγκεφάλου. Η εν λόγω κατάσταση θα πρέπει να αντιµετωπίζεται σύµφωνα µε τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσωρινής διακοπής του Vesanoid. Το σύνδροµο Sweet ή η οξεία εµπύρετος ουδετερόφιλη δερµατίτιδα παρουσίασαν εντυπωσιακή ανταπόκριση στην αγωγή µε κορτικοστεροειδή. Κατά τον πρώτο µήνα της αγωγής, υπάρχει κίνδυνος θρόµβωσης (τόσο φλεβικής όσο και αρτηριακής), αφορώσας σε οποιοδήποτε οργανικό σύστηµα (βλέπε λήµµα 4.8 «Ανεπιθύµητες ενέργειες»). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την αντιµετώπιση ασθενών µε συνδυασµό Vesanoid και αντιινωδολυτικών παραγόντων, όπως το τρανεξαµικό οξύ, το αµινοκαπροϊκό οξύ ή η απρωτινίνη (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»). Επειδή µπορεί να εµφανιστεί υπερασβεστιαιµία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να ελέγχονται τα επίπεδα του ασβεστίου του ορού.
Τα σκευάσµατα χαµηλών δόσεων προγεστερόνης («minipill») αποτελούν ανεπαρκή µέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης
Τετρακυκλίνες: η συστηµατική θεραπεία µε ρετινοειδή µπορεί να προκαλέσει αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης. Καθώς οι τετρακυκλίνες µπορεί επίσης να προκαλέσουν αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης, οι ασθενείς δεν πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία µε τρετινοΐνη και τετρακυκλίνες συγχρόνως (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις»).
Βιταµίνη Α: όπως και µε άλλα ρετινοειδή, η τρετινοΐνη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασµό µε βιταµίνη Α επειδή µπορεί να επιδεινωθούν τα συµπτώµατα της υπερβιταµίνωσης Α (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις»). Η επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιµότητα της τρετινοΐνης δεν έχει καθοριστεί. Καθόσον η βιοδιαθεσιµότητα των ρετινοειδών, σαν οµάδα, είναι γνωστό ότι αυξάνεται παρουσία τροφής, συνιστάται να χορηγείται η τρετινοΐνη συγχρόνως µε τα γεύµατα ή αµέσως µετά από αυτά. Καθώς η τρετινοΐνη µεταβολίζεται από το ηπατικό ενζυµικό σύστηµα P450, είναι πιθανό να µεταβάλλονται οι φαρµακοκινητικές παράµετροι σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα φάρµακα που επάγουν ή αναστέλλουν αυτό το σύστηµα. Φάρµακα που γενικά επάγουν το σύστηµα P450 περιλαµβάνουν τη ριφαµπικίνη, τα γλυκοκορτικοειδή, τη φαινοβαρβιτάλη και την πεντοβαρβιτάλη. Φάρµακα που γενικά αναστέλλουν τα ηπατικά ένζυµα P450 περιλαµβάνουν την κετοκοναζόλη, τη σιµετιδίνη, την ερυθροµυκίνη, τη βεραπαµίλη, τη διλτιαζέµη και την κυκλοσπορίνη. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα που να υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση τρετινοΐνης µε αυτά τα φάρµακα αυξάνει ή ελαττώνει την αποτελεσµατικότητα ή την τοξικότητα της τρετινοΐνης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις µοιραίων θροµβωτικών επιπλοκών σε ασθενείς που αντιµετωπίζονταν ταυτόχρονα µε all-trans ρετινοϊκό οξύ και αντιινωδολυτικούς παράγοντες, όπως το τρανεξαµικό οξύ, το αµινοκαπροϊκό οξύ και η απρωτινίνη (βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση all-trans ρετινοϊκού οξέος µε αυτούς τους παράγοντες. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα για πιθανή φαρµακευτική αλληλεπίδραση µεταξύ τρετινοΐνης, δαουνορουβικίνης ή AraC.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Όλα τα µέτρα που αναφέρονται παρακάτω θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη, σε συνδυασµό µε τη σοβαρότητα της ασθένειας και του επείγοντος της αγωγής.
Κύηση: Η τρετινοΐνη είναι τερατογόνος ουσία. Η χρήση της αντενδείκνυται στις εγκύους καθώς και σε γυναίκες που µπορεί να συλλάβουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη και µέσα σε ένα µήνα από τη διακοπή της, εκτός και αν το όφελος της χορήγησης τρετινοΐνης, εξαιτίας της σοβαρότητας της κατάστασης της ασθενούς και του επείγοντος της αγωγής, αντισταθµίζει τον κίνδυνο εµφάνισης συγγενών ανωµαλιών στο έµβρυο. Υπάρχει πολύ υψηλός κίνδυνος πρόκλησης διαµαρτιών σε εκτεθειµένο έµβρυο, εάν η εγκυµοσύνη λάβει χώρα κατά τη διάρκεια της αγωγής µε τρετινοΐνη, ανεξάρτητα από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία µε τρετινοΐνη θα πρέπει να εφαρµόζεται σε γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, µόνο όταν πληρούνται όλοι οι παρακάτω όροι:
• Η ασθενής έχει ενηµερωθεί από το γιατρό της για τους κινδύνους µιας εγκυµοσύνης που θα λάβει χώρα κατά τη διάρκεια και ένα µήνα µετά από την αγωγή µε τρετινοΐνη.
• Είναι πρόθυµη να συµµορφωθεί µε τα υποχρεωτικά αποτελεσµατικά αντισυλληπτικά µέτρα: τη χρήση µιας αξιόπιστης µεθόδου αντισύλληψης χωρίς διακοπή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και για ένα µήνα µετά τη διακοπή της χορήγησης τρετινοΐνης (βλέπε 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
• ∆ιαγνωστικές δοκιµασίες κύησης πρέπει να πραγµατοποιούνται σε µηνιαία διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αν, παρά τις παραπάνω προφυλάξεις, λάβει χώρα κύηση κατά τη διάρκεια της αγωγής µε τρετινοΐνη ή έως και ένα µήνα µετά τη διακοπή της αγωγής, υπάρχει υψηλός κίνδυνος εµφάνισης διαµαρτιών σχετικών µε τη διάπλαση του εµβρύου, ιδιαίτερα όταν η τρετινοΐνη χορηγείται κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης.
Γαλουχία: Ο θηλασµός πρέπει να διακοπεί µε την έναρξη της χορήγησης τρετινοΐνης.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων
Είναι δυνατόν να επηρεαστεί η ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων σε ασθενείς που λαµβάνουν τρετινοΐνη, ιδιαίτερα εάν αισθάνονται ζάλη ή έντονη κεφαλαλγία.
4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες
Σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή µε τις συνιστώµενες ηµερήσιες δόσεις τρετινοΐνης, οι συχνότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι συναφείς µε τα σηµεία και τα συµπτώµατα του συνδρόµου της υπερβιταµίνωσης Α (όπως µε άλλα ρετινοειδή). Το σύνδροµο ρετινοϊκού οξέος έχει αναφερθεί σε πολλούς ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία (έως 25% σε ορισµένα κέντρα) που τους χορηγούνταν τρετινοΐνη. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, υπόταση, οίδηµα, αύξηση του σωµατικού βάρους, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια και πολυοργανική ανεπάρκεια. Το σύνδροµο ρετινοϊκού οξέος σχετίζεται συχνά µε υπερλευκοκυττάρωση και µπορεί να είναι µοιραίο. Για την πρόληψη και αντιµετώπιση του συνδρόµου ρετινοϊκού οξέος βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση».
∆έρµα: (> 75% των ασθενών) ξηρότητα, ερύθηµα, εξάνθηµα, κνησµός, απόπτωση τριχών, εφίδρωση. Σπάνια, έχουν αναφερθεί εξελκώσεις των γεννητικών οργάνων, συµπεριλαµβανοµένης της γάγγραινας Fournier, σύνδροµο Sweet και οζώδες ερύθηµα.
Βλεννογόνοι: (> 75% των ασθενών) χειλίτιδα, ξηρότητα στόµατος, ρινός, επιπεφυκότος και άλλων βλεννογόνων, µε ή χωρίς σηµεία φλεγµονής.
Κεντρικό νευρικό σύστηµα: (> 75% των ασθενών) κεφαλαλγία, ενδοκρανιακή υπέρταση, σύνδροµο ψευδοόγκου του εγκεφάλου (κυρίως στα παιδιά) (βλέπε επίσης λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»), πυρετός, ρίγος, ζάλη, σύγχυση, άγχος, κατάθλιψη, παραισθησίες, αϋπνία, αίσθηµα κακουχίας.
Νευροαισθητικές διαταραχές: (25-50% των ασθενών) διαταραχές όρασης και ακοής.
Μυοσκελετικό σύστηµα: (50-75% των ασθενών) οστικά άλγη, θωρακικό άλγος. Σπάνια έχει αναφερθεί µυοσίτιδα.
Γαστρεντερικό σύστηµα: (> 75% των ασθενών) ναυτία, έµετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, περιορισµός της όρεξης, παγκρεατίτιδα.
Μεταβολικές, ηπατικές και νεφρικές δυσλειτουργίες: (50-75% των ασθενών) αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού, της χοληστερόλης, των τρανσαµινασών (ALAT, ASAT) και της κρεατινίνης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερασβεστιαιµίας (βλέπε επίσης λήµµα 4.4. «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Αναπνευστικό σύστηµα: (50-75% των ασθενών) δύσπνοια, αναπνευστική ανεπάρκεια, υπεζωκοτική συλλογή, ασθµατικό σύνδροµο.
Καρδιαγγειακό σύστηµα: (50-75% των ασθενών) αρρυθµίες, εξάψεις, οίδηµα. Όχι συχνά, έχουν αναφερθεί επίσης περιπτώσεις θροµβώσεων (τόσο φλεβικών όσο και αρτηριακών) αφορώσες σε διάφορα σηµεία (π.χ. αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έµφραγµα του µυοκαρδίου, έµφρακτο νεφρού) (βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Αιµατολογικό: σπάνια έχει αναφερθεί εκσεσηµασµένη βασεοφιλία, µε ή χωρίς συµπτωµατική υπερισταµιναιµία, κυρίως σε ασθενείς µε τη σπάνια παραλλαγή APL που σχετίζεται µε βασεοφιλική διαφοροποίηση. Σπάνια έχει αναφερθεί θροµβοκυττάρωση.
Άλλες: σπάνια έχει αναφερθεί αγγειίτιδα αφορώσα κατά κύριο λόγο στο δέρµα. Η απόφαση για τη διακοπή ή τη συνέχιση της θεραπείας πρέπει να βασιστεί στην αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι της βαρύτητας των ανεπιθύµητων ενεργειών. Τερατογόνος δράση: (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»). ∆εν υπάρχουν αρκετά δεδοµένα για την ασφάλεια της χρήσης της τρετινοΐνης στα παιδιά. Έχουν αναφερθεί µερικές περιπτώσεις αυξηµένης τοξικότητας σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία µε τρετινοΐνη και ιδιαίτερα αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ψευδοόγκου του εγκεφάλου.
4.9 Υπερδοσολογία
∆εν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας υπέρβασης δόσης τρετινοΐνης. Σε περιπτώσεις εκ λάθους υπερδοσολογίας µε τρετινοΐνη, µπορεί να εµφανιστούν αναστρέψιµα σηµεία υπερβιταµίνωσης Α (κεφαλαλγία, ναυτία, έµετος). Η συνιστώµενη δόση στην οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία είναι το ένα τέταρτο της µέγιστης ανεκτής δόσης σε ασθενείς µε συµπαγείς όγκους και κάτω από τη µέγιστη ανεκτή δόση σε παιδιά. ∆εν υπάρχει ειδική αγωγή σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι όµως σηµαντικό ο ασθενής να αντιµετωπισθεί σε ειδική αιµατολογική µονάδα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες
Κυτταροστατικός-διαφοροποιητικός παράγοντας. Η τρετινοΐνη είναι ένας φυσικός µεταβολίτης της ρετινόλης και ανήκει στην κατηγορία των ρετινοειδών, που περιλαµβάνουν φυσικά και συνθετικά ανάλογα. Σε in vitro µελέτες, έχει παρατηρηθεί ότι η τρετινοΐνη επάγει τη διαφοροποίηση και αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό σε τροποποιηµένες σειρές αιµοποιητικών κυττάρων, συµπεριλαµβανοµένων των κυτταρικών σειρών της µυελοειδούς λευχαιµίας του ανθρώπου. Ο µηχανισµός δράσης της τρετινοΐνης στην οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία δεν είναι γνωστός, µπορεί όµως να οφείλεται σε µεταβολή της σύνδεσης της τρετινοΐνης µε έναν πυρηνικό υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος (RAR), δεδοµένου ότι ο α-υποδοχέας του ρετινοϊκού οξέος µεταβάλλεται κατά τη συνένωσή του µε µια πρωτεΐνη που καλείται PML.
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
Η τρετινοΐνη είναι ένας ενδογενής µεταβολίτης της βιταµίνης Α και φυσιολογικά εντοπίζεται στο πλάσµα. Μετά από του στόµατος χορήγηση, η τρετινοΐνη απορροφάται από το πεπτικό σύστηµα και οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα υγιών εθελοντών επιτεύχθηκαν 3 ώρες µετά τη χορήγηση. Υπάρχει ευρεία διακύµανση των επιπέδων της τρετινοΐνης στο πλάσµα τόσο από ασθενή σε ασθενή όσο και στον ίδιο τον ασθενή. Η τρετινοΐνη παρουσιάζει υψηλό βαθµό πρωτεϊνικής σύνδεσης. Ύστερα από την επίτευξη των µέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσµα, αρχίζει η πτώση των επιπέδων της τρετινοΐνης, µε µέσο χρόνο ηµιζωής τις 0,7 ώρες. H συγκέντρωση στο πλάσµα επανέρχεται στο επίπεδο της ενδογενούς τρετινοΐνης, µετά από 7 έως 12 ώρες από την εφάπαξ χορήγηση µιας δόσης 40 mg. Ύστερα από επανειληµµένες χορηγήσεις δεν έχει παρατηρηθεί εναπόθεση της τρετινοΐνης στους ιστούς, ενώ η τρετινοΐνη δεν προσλαµβάνεται από τους ιστούς τους σώµατος. Μετά από µία από στόµατος χορηγούµενη δόση ραδιοεπισηµασµένης τρετινοΐνης, περίπου 60% της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου 30% στα κόπρανα. Οι µεταβολίτες που ανιχνεύονται στα ούρα σχηµατίζονται µε οξείδωση και σχηµατισµό γλυκουρονιδίων. Μετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση, µπορεί να παρατηρηθεί σηµαντική ελάττωση της συγκέντρωσης στο πλάσµα, πιθανώς λόγω ενζυµικής επαγωγής του κυτοχρώµατος P-450, η οποία αυξάνει την κάθαρση και µειώνει τη βιοδιαθεσιµότητα µετά την από στόµατος χορήγηση. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά µε πιθανή αλληλεπίδραση τρετινοΐνης και δαουνορουβικίνης. Η τροποποίηση του δοσολογικού σχήµατος σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει διερευνηθεί. Ως προληπτικό µέτρο, η χορηγούµενη ποσότητα θα µειωθεί (βλ. λήµµα 4.2 «∆οσολογία και τρόπος χορήγησης»).
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Η από στόµατος χορήγηση τρετινοΐνης σε πειραµατόζωα έδειξε ότι η ουσία παρουσιάζει πολύ χαµηλή οξεία τοξικότητα σε όλα τα είδη που εξετάσθηκαν. Πειράµατα σε ζώα έδειξαν χαµηλή οξεία τοξικότητα της από στόµατος χορηγούµενης τρετινοΐνης σε όλα τα είδη που µελετήθηκαν. Μετά από µια µεγαλύτερη περίοδο χορήγησης οι επίµυες παρουσίασαν δοσοεξαρτώµενη και χρονοεξαρτώµενη εκφύλιση της θεµέλιας ουσίας των οστών, µείωση του αριθµού των ερυθρών αιµοσφαιρίων και τοξικές αλλοιώσεις στα νεφρά και τους όρχεις. Στους κύνες παρουσιάστηκαν κυρίως ανωµαλίες της σπερµατογένεσης και υπερπλασία του µυελού των οστών. Όσον αφορά στην επαγωγή διαφοροποίησης των ανθρώπινων λευχαιµικών κυττάρων (HL-60), οι κύριοι µεταβολίτες της τρετινοΐνης (4-οξο-τρετινοΐνη, ισοτρετινοΐνη και 4-οξο-ισοτρετινοΐνη) είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί από την τρετινοΐνη. Μελέτες υποχρόνιας και χρόνιας τοξικότητας σε επίµυς, έδειξαν ότι η από στόµατος χορηγούµενη δόση που δεν είχε καµµία δράση (no effect oral dose) ήταν 1 mg/kg/ηµέρα ή χαµηλότερη. Σε κύνες, δόση 30 mg/kg/ηµέρα σχετίστηκε µε τοξικά συµπτώµατα όπως απώλεια βάρους, δερµατολογικές αλλοιώσεις και αλλοιώσεις των όρχεων. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραµατόζωα έχουν αποδείξει την τεραγόνο δράση της τρετινοΐνης. ∆εν διαπιστώθηκε µεταλλαξιογόνος δράση.
κατι που δεν θυμαμαι αν εχει αναφερθει στο συγκεκριμενο θεμα,ειναι οτι η airol εχει αντικαρκινικη δραση στα σημεια εφαρμογης της.
η oral μορφη της vesanoid χρησιμοποιειτε σε χημειοθεραπειες
VESANOID Caps Soft 100 x 10 mg
ΤΡΕΤΙΝΟΪΝΗ
(Tretinoin)
Vesanoid / Roche
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ Ι∆ΙΟΣΚΕΥΑΣΜΑΤΟΣ VESANOID® 10 mg καψάκια
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 καψάκιο περιέχει 10 mg tretinoin (all-trans retinoic acid). Για τα έκδοχα, βλέπε λήµµα 6.1
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Καψάκιο, µαλακό
∆ίχρωµα πορτοκαλοκίτρινα/ερυθροκάστανα καψάκια µε το σήµα «ROCHE» στη µια πλευρά.
4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το VESANOID (τρετινοΐνη) ενδείκνυται για την επαγωγή ύφεσης της οξείας προµυελοκυτταρικής λευχαιµίας (APL; ταξινόµηση κατά FAB: AML-M3). Αυτή η θεραπεία ενδείκνυται σε ασθενείς που δεν έχουν προηγούµενα υποβληθεί σε θεραπεία καθώς επίσης και σε ασθενείς που υποτροπιάζουν µετά από συνήθη χηµειοθεραπευτική αγωγή (ανθρακυκλίνη και κυταραβίνη ή ισοδύναµα θεραπευτικά σχήµατα), ή ασθενείς που εµφανίζουν ανθεκτικότητα στη χηµειοθεραπεία. Η προσθήκη της τρετινοΐνης στη χηµειοθεραπεία αυξάνει τη διάρκεια της επιβίωσης και µειώνει τον κίνδυνο υποτροπής συγκρινόµενη µε τη χηµειοθεραπεία µόνη της.
4.2 ∆οσολογία και τρόπος χορήγησης
Συνιστάται η από του στόµατος χορήγηση συνολικής ηµερήσιας δόσης 45 mg/m2 επιφάνειας σώµατος, διηρηµένης σε δύο ίσες δόσεις. Η αντιστοιχία είναι περίπου 8 καψάκια για κάθε δόση ενηλίκου. Συνιστάται όπως τα καψάκια λαµβάνονται µαζί µε τα γεύµατα ή αµέσως µετά από αυτά. ∆εν υπάρχουν αρκετά δεδοµένα για την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα της χρήσης της τρετινοΐνης στα παιδιά. Τα παιδιά µπορούν να λάβουν 45 mg/m2 επιφάνειας σώµατος, εκτός εάν εµφανιστεί σοβαρή τοξικότητα. Πρέπει να εξετασθεί η ελάττωση της δόσης σε περιπτώσεις παιδιών µε επιµένουσα κεφαλαλγία. Η αγωγή πρέπει να συνεχιστεί έως ότου επιτευχθεί πλήρης ύφεση, ή για το πολύ 90 ηµέρες. Εξαιτίας της ανεπάρκειας δεδοµένων για ασθενείς µε ηπατική και/ή νεφρική ανεπάρκεια, η δόση θα πρέπει να ελαττωθεί στα 25 mg/m2, για προληπτικούς λόγους. Χηµειοθεραπεία µε πλήρη δόση ανθρακυκλίνης θα πρέπει να προστίθεται στο σχήµα της τρετινοΐνης ως ακολούθως (βλ. επίσης λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»):
• Όταν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων στην αρχή της θεραπείας είναι µεγαλύτερος από 5x109/L, η χηµειοθεραπεία θα πρέπει να ξεκινάει µαζί µε τρετινοΐνη την πρώτη ηµέρα.
• Όταν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων στην αρχή της θεραπείας είναι µικρότερος από 5x109/L, αλλά αυξάνει γρήγορα κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη, πρέπει να προστίθεται αµέσως χηµειοθεραπεία στο σχήµα της τρετινοΐνης εάν ο αριθµός των λευκών αιµοσφαιρίων υπερβεί τα 6x109/L την πέµπτη ηµέρα, ή υπερβεί τα 10x109/L τη δέκατη ηµέρα, ή υπερβεί τα 15x109/L την 28η ηµέρα.
• Όλοι οι άλλοι ασθενείς πρέπει να λαµβάνουν χηµειοθεραπεία αµέσως µετά την επίτευξη πλήρους ύφεσης.
Εάν προστεθεί χηµειοθεραπεία στην τρετινοΐνη λόγω υπερλευκοκυττάρωσης, δεν είναι απαραίτητο να µεταβληθεί η δόση της τρετινοΐνης. Μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας µε τρετινοΐνη και του πρώτου κύκλου χηµειοθεραπείας πρέπει να δίδεται χηµειοθεραπεία σταθεροποίησης µε ανθρακυκλίνη, για παράδειγµα δύο επιπλέον κύκλοι µε µεσοδιαστήµατα 4-6 εβδοµάδων. Σε µερικούς ασθενείς τα επίπεδα της τρετινοΐνης στο πλάσµα µπορεί να µειωθούν σηµαντικά παρά τη συνεχή χορήγηση.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστή αλλεργία σε ένα προϊόν της οµάδας των ρετινοειδών ή σε κάποιο από τα έκδοχα.
Κύηση (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
Γαλουχία (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
Τετρακυκλίνες (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»).
Βιταµίνη Α (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»).
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η τρετινοΐνη θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία µόνο κάτω από αυστηρή επίβλεψη ιατρού, που διαθέτει εµπειρία στη θεραπεία αιµατολογικών/ογκολογικών νοσηµάτων. Πρέπει να υπάρχει κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή για ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία, για παράδειγµα προφύλαξη από αιµορραγία και έγκαιρη θεραπεία για λοίµωξη κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη. Οι αιµατολογικές παράµετροι, οι παράµετροι πήξης, τα αποτελέσµατα του ελέγχου της ηπατικής λειτουργίας και τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων και της χοληστερίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Κατά τη διάρκεια κλινικών µελετών έχει παρατηρηθεί συχνά υπερλευκοκυττάρωση (στο 75% των περιστατικών), σχετιζόµενη µερικές φορές µε το «Σύνδροµο του Ρετινοϊκού Οξέος». Το σύνδροµο αυτό έχει παρατηρηθεί σε πολλούς ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία (έως 25% σε ορισµένα κέντρα) που τους χορηγούνταν τρετινοΐνη. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, υπόταση, οίδηµα, αύξηση σωµατικού βάρους, ηπατική, νεφρική και πολυοργανική ανεπάρκεια. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος σχετίζεται συχνά µε υπερλευκοκυττάρωση και µπορεί να αποβεί µοιραίο. Η συχνότητα εµφάνισης του συνδρόµου του ρετινοϊκού οξέος ελαττώνεται όταν προστίθεται πλήρης δόση χηµειοθεραπείας στο σχήµα της τρετινοΐνης, βάσει του αριθµού των λευκοκυττάρων. Η τρέχουσα συνιστώµενη θεραπευτική αγωγή και ο τρόπος χορήγησης περιγράφονται αναλυτικά στο λήµµα 4.2. «∆οσολογία και τρόπος χορήγησης». Άµεση χορήγηση δεξαµεθαζόνης (10 mg κάθε 12 ώρες για έως 3 ηµέρες ή µέχρι την υποχώρηση των συµπτωµάτων), θα πρέπει να γίνει εάν ο ασθενής παρουσιάσει οποιαδήποτε σηµεία ή συµπτώµατα του συνδρόµου. Σε περίπτωση συνδρόµου ρετινοϊκού οξέος, µέτριας και σοβαρής βαρύτητας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσωρινής διακοπής της αγωγής µε Vesanoid. Το Vesanoid µπορεί να προκαλέσει ψευδοόγκο του εγκεφάλου. Η εν λόγω κατάσταση θα πρέπει να αντιµετωπίζεται σύµφωνα µε τη συνήθη ιατρική πρακτική. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόµενο προσωρινής διακοπής του Vesanoid. Το σύνδροµο Sweet ή η οξεία εµπύρετος ουδετερόφιλη δερµατίτιδα παρουσίασαν εντυπωσιακή ανταπόκριση στην αγωγή µε κορτικοστεροειδή. Κατά τον πρώτο µήνα της αγωγής, υπάρχει κίνδυνος θρόµβωσης (τόσο φλεβικής όσο και αρτηριακής), αφορώσας σε οποιοδήποτε οργανικό σύστηµα (βλέπε λήµµα 4.8 «Ανεπιθύµητες ενέργειες»). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την αντιµετώπιση ασθενών µε συνδυασµό Vesanoid και αντιινωδολυτικών παραγόντων, όπως το τρανεξαµικό οξύ, το αµινοκαπροϊκό οξύ ή η απρωτινίνη (βλέπε λήµµα 4.5 «Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης»). Επειδή µπορεί να εµφανιστεί υπερασβεστιαιµία κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να ελέγχονται τα επίπεδα του ασβεστίου του ορού.
Τα σκευάσµατα χαµηλών δόσεων προγεστερόνης («minipill») αποτελούν ανεπαρκή µέθοδο αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
4.5 Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φαρµακευτικά ιδιοσκευάσµατα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης
Τετρακυκλίνες: η συστηµατική θεραπεία µε ρετινοειδή µπορεί να προκαλέσει αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης. Καθώς οι τετρακυκλίνες µπορεί επίσης να προκαλέσουν αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης, οι ασθενείς δεν πρέπει να λαµβάνουν θεραπεία µε τρετινοΐνη και τετρακυκλίνες συγχρόνως (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις»).
Βιταµίνη Α: όπως και µε άλλα ρετινοειδή, η τρετινοΐνη δεν πρέπει να χορηγείται σε συνδυασµό µε βιταµίνη Α επειδή µπορεί να επιδεινωθούν τα συµπτώµατα της υπερβιταµίνωσης Α (βλέπε λήµµα 4.3 «Αντενδείξεις»). Η επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιµότητα της τρετινοΐνης δεν έχει καθοριστεί. Καθόσον η βιοδιαθεσιµότητα των ρετινοειδών, σαν οµάδα, είναι γνωστό ότι αυξάνεται παρουσία τροφής, συνιστάται να χορηγείται η τρετινοΐνη συγχρόνως µε τα γεύµατα ή αµέσως µετά από αυτά. Καθώς η τρετινοΐνη µεταβολίζεται από το ηπατικό ενζυµικό σύστηµα P450, είναι πιθανό να µεταβάλλονται οι φαρµακοκινητικές παράµετροι σε ασθενείς στους οποίους χορηγούνται ταυτόχρονα φάρµακα που επάγουν ή αναστέλλουν αυτό το σύστηµα. Φάρµακα που γενικά επάγουν το σύστηµα P450 περιλαµβάνουν τη ριφαµπικίνη, τα γλυκοκορτικοειδή, τη φαινοβαρβιτάλη και την πεντοβαρβιτάλη. Φάρµακα που γενικά αναστέλλουν τα ηπατικά ένζυµα P450 περιλαµβάνουν την κετοκοναζόλη, τη σιµετιδίνη, την ερυθροµυκίνη, τη βεραπαµίλη, τη διλτιαζέµη και την κυκλοσπορίνη. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα που να υποδεικνύουν ότι η ταυτόχρονη χορήγηση τρετινοΐνης µε αυτά τα φάρµακα αυξάνει ή ελαττώνει την αποτελεσµατικότητα ή την τοξικότητα της τρετινοΐνης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιπτώσεις µοιραίων θροµβωτικών επιπλοκών σε ασθενείς που αντιµετωπίζονταν ταυτόχρονα µε all-trans ρετινοϊκό οξύ και αντιινωδολυτικούς παράγοντες, όπως το τρανεξαµικό οξύ, το αµινοκαπροϊκό οξύ και η απρωτινίνη (βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»). Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση all-trans ρετινοϊκού οξέος µε αυτούς τους παράγοντες. ∆εν υπάρχουν δεδοµένα για πιθανή φαρµακευτική αλληλεπίδραση µεταξύ τρετινοΐνης, δαουνορουβικίνης ή AraC.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Όλα τα µέτρα που αναφέρονται παρακάτω θα πρέπει να λαµβάνονται υπόψη, σε συνδυασµό µε τη σοβαρότητα της ασθένειας και του επείγοντος της αγωγής.
Κύηση: Η τρετινοΐνη είναι τερατογόνος ουσία. Η χρήση της αντενδείκνυται στις εγκύους καθώς και σε γυναίκες που µπορεί να συλλάβουν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε τρετινοΐνη και µέσα σε ένα µήνα από τη διακοπή της, εκτός και αν το όφελος της χορήγησης τρετινοΐνης, εξαιτίας της σοβαρότητας της κατάστασης της ασθενούς και του επείγοντος της αγωγής, αντισταθµίζει τον κίνδυνο εµφάνισης συγγενών ανωµαλιών στο έµβρυο. Υπάρχει πολύ υψηλός κίνδυνος πρόκλησης διαµαρτιών σε εκτεθειµένο έµβρυο, εάν η εγκυµοσύνη λάβει χώρα κατά τη διάρκεια της αγωγής µε τρετινοΐνη, ανεξάρτητα από τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η θεραπεία µε τρετινοΐνη θα πρέπει να εφαρµόζεται σε γυναίκες ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας, µόνο όταν πληρούνται όλοι οι παρακάτω όροι:
• Η ασθενής έχει ενηµερωθεί από το γιατρό της για τους κινδύνους µιας εγκυµοσύνης που θα λάβει χώρα κατά τη διάρκεια και ένα µήνα µετά από την αγωγή µε τρετινοΐνη.
• Είναι πρόθυµη να συµµορφωθεί µε τα υποχρεωτικά αποτελεσµατικά αντισυλληπτικά µέτρα: τη χρήση µιας αξιόπιστης µεθόδου αντισύλληψης χωρίς διακοπή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, καθώς και για ένα µήνα µετά τη διακοπή της χορήγησης τρετινοΐνης (βλέπε 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
• ∆ιαγνωστικές δοκιµασίες κύησης πρέπει να πραγµατοποιούνται σε µηνιαία διαστήµατα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Αν, παρά τις παραπάνω προφυλάξεις, λάβει χώρα κύηση κατά τη διάρκεια της αγωγής µε τρετινοΐνη ή έως και ένα µήνα µετά τη διακοπή της αγωγής, υπάρχει υψηλός κίνδυνος εµφάνισης διαµαρτιών σχετικών µε τη διάπλαση του εµβρύου, ιδιαίτερα όταν η τρετινοΐνη χορηγείται κατά το πρώτο τρίµηνο της κύησης.
Γαλουχία: Ο θηλασµός πρέπει να διακοπεί µε την έναρξη της χορήγησης τρετινοΐνης.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων
Είναι δυνατόν να επηρεαστεί η ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων σε ασθενείς που λαµβάνουν τρετινοΐνη, ιδιαίτερα εάν αισθάνονται ζάλη ή έντονη κεφαλαλγία.
4.8 Ανεπιθύµητες ενέργειες
Σε ασθενείς που ακολουθούν αγωγή µε τις συνιστώµενες ηµερήσιες δόσεις τρετινοΐνης, οι συχνότερες ανεπιθύµητες ενέργειες είναι συναφείς µε τα σηµεία και τα συµπτώµατα του συνδρόµου της υπερβιταµίνωσης Α (όπως µε άλλα ρετινοειδή). Το σύνδροµο ρετινοϊκού οξέος έχει αναφερθεί σε πολλούς ασθενείς µε οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία (έως 25% σε ορισµένα κέντρα) που τους χορηγούνταν τρετινοΐνη. Το σύνδροµο του ρετινοϊκού οξέος χαρακτηρίζεται από πυρετό, δύσπνοια, οξεία αναπνευστική δυσχέρεια, πνευµονικές διηθήσεις, υπεζωκοτικές και περικαρδιακές συλλογές, υπόταση, οίδηµα, αύξηση του σωµατικού βάρους, ηπατική ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια και πολυοργανική ανεπάρκεια. Το σύνδροµο ρετινοϊκού οξέος σχετίζεται συχνά µε υπερλευκοκυττάρωση και µπορεί να είναι µοιραίο. Για την πρόληψη και αντιµετώπιση του συνδρόµου ρετινοϊκού οξέος βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση».
∆έρµα: (> 75% των ασθενών) ξηρότητα, ερύθηµα, εξάνθηµα, κνησµός, απόπτωση τριχών, εφίδρωση. Σπάνια, έχουν αναφερθεί εξελκώσεις των γεννητικών οργάνων, συµπεριλαµβανοµένης της γάγγραινας Fournier, σύνδροµο Sweet και οζώδες ερύθηµα.
Βλεννογόνοι: (> 75% των ασθενών) χειλίτιδα, ξηρότητα στόµατος, ρινός, επιπεφυκότος και άλλων βλεννογόνων, µε ή χωρίς σηµεία φλεγµονής.
Κεντρικό νευρικό σύστηµα: (> 75% των ασθενών) κεφαλαλγία, ενδοκρανιακή υπέρταση, σύνδροµο ψευδοόγκου του εγκεφάλου (κυρίως στα παιδιά) (βλέπε επίσης λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»), πυρετός, ρίγος, ζάλη, σύγχυση, άγχος, κατάθλιψη, παραισθησίες, αϋπνία, αίσθηµα κακουχίας.
Νευροαισθητικές διαταραχές: (25-50% των ασθενών) διαταραχές όρασης και ακοής.
Μυοσκελετικό σύστηµα: (50-75% των ασθενών) οστικά άλγη, θωρακικό άλγος. Σπάνια έχει αναφερθεί µυοσίτιδα.
Γαστρεντερικό σύστηµα: (> 75% των ασθενών) ναυτία, έµετος, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα, περιορισµός της όρεξης, παγκρεατίτιδα.
Μεταβολικές, ηπατικές και νεφρικές δυσλειτουργίες: (50-75% των ασθενών) αύξηση των τριγλυκεριδίων του ορού, της χοληστερόλης, των τρανσαµινασών (ALAT, ASAT) και της κρεατινίνης. Σπάνια έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερασβεστιαιµίας (βλέπε επίσης λήµµα 4.4. «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Αναπνευστικό σύστηµα: (50-75% των ασθενών) δύσπνοια, αναπνευστική ανεπάρκεια, υπεζωκοτική συλλογή, ασθµατικό σύνδροµο.
Καρδιαγγειακό σύστηµα: (50-75% των ασθενών) αρρυθµίες, εξάψεις, οίδηµα. Όχι συχνά, έχουν αναφερθεί επίσης περιπτώσεις θροµβώσεων (τόσο φλεβικών όσο και αρτηριακών) αφορώσες σε διάφορα σηµεία (π.χ. αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έµφραγµα του µυοκαρδίου, έµφρακτο νεφρού) (βλέπε λήµµα 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
Αιµατολογικό: σπάνια έχει αναφερθεί εκσεσηµασµένη βασεοφιλία, µε ή χωρίς συµπτωµατική υπερισταµιναιµία, κυρίως σε ασθενείς µε τη σπάνια παραλλαγή APL που σχετίζεται µε βασεοφιλική διαφοροποίηση. Σπάνια έχει αναφερθεί θροµβοκυττάρωση.
Άλλες: σπάνια έχει αναφερθεί αγγειίτιδα αφορώσα κατά κύριο λόγο στο δέρµα. Η απόφαση για τη διακοπή ή τη συνέχιση της θεραπείας πρέπει να βασιστεί στην αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι της βαρύτητας των ανεπιθύµητων ενεργειών. Τερατογόνος δράση: (βλέπε λήµµα 4.6 «Κύηση και γαλουχία»). ∆εν υπάρχουν αρκετά δεδοµένα για την ασφάλεια της χρήσης της τρετινοΐνης στα παιδιά. Έχουν αναφερθεί µερικές περιπτώσεις αυξηµένης τοξικότητας σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία µε τρετινοΐνη και ιδιαίτερα αυξηµένη συχνότητα εµφάνισης ψευδοόγκου του εγκεφάλου.
4.9 Υπερδοσολογία
∆εν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας υπέρβασης δόσης τρετινοΐνης. Σε περιπτώσεις εκ λάθους υπερδοσολογίας µε τρετινοΐνη, µπορεί να εµφανιστούν αναστρέψιµα σηµεία υπερβιταµίνωσης Α (κεφαλαλγία, ναυτία, έµετος). Η συνιστώµενη δόση στην οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία είναι το ένα τέταρτο της µέγιστης ανεκτής δόσης σε ασθενείς µε συµπαγείς όγκους και κάτω από τη µέγιστη ανεκτή δόση σε παιδιά. ∆εν υπάρχει ειδική αγωγή σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι όµως σηµαντικό ο ασθενής να αντιµετωπισθεί σε ειδική αιµατολογική µονάδα.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι∆ΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες
Κυτταροστατικός-διαφοροποιητικός παράγοντας. Η τρετινοΐνη είναι ένας φυσικός µεταβολίτης της ρετινόλης και ανήκει στην κατηγορία των ρετινοειδών, που περιλαµβάνουν φυσικά και συνθετικά ανάλογα. Σε in vitro µελέτες, έχει παρατηρηθεί ότι η τρετινοΐνη επάγει τη διαφοροποίηση και αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασµό σε τροποποιηµένες σειρές αιµοποιητικών κυττάρων, συµπεριλαµβανοµένων των κυτταρικών σειρών της µυελοειδούς λευχαιµίας του ανθρώπου. Ο µηχανισµός δράσης της τρετινοΐνης στην οξεία προµυελοκυτταρική λευχαιµία δεν είναι γνωστός, µπορεί όµως να οφείλεται σε µεταβολή της σύνδεσης της τρετινοΐνης µε έναν πυρηνικό υποδοχέα του ρετινοϊκού οξέος (RAR), δεδοµένου ότι ο α-υποδοχέας του ρετινοϊκού οξέος µεταβάλλεται κατά τη συνένωσή του µε µια πρωτεΐνη που καλείται PML.
5.2 Φαρµακοκινητικές ιδιότητες
Η τρετινοΐνη είναι ένας ενδογενής µεταβολίτης της βιταµίνης Α και φυσιολογικά εντοπίζεται στο πλάσµα. Μετά από του στόµατος χορήγηση, η τρετινοΐνη απορροφάται από το πεπτικό σύστηµα και οι µέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσµα υγιών εθελοντών επιτεύχθηκαν 3 ώρες µετά τη χορήγηση. Υπάρχει ευρεία διακύµανση των επιπέδων της τρετινοΐνης στο πλάσµα τόσο από ασθενή σε ασθενή όσο και στον ίδιο τον ασθενή. Η τρετινοΐνη παρουσιάζει υψηλό βαθµό πρωτεϊνικής σύνδεσης. Ύστερα από την επίτευξη των µέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσµα, αρχίζει η πτώση των επιπέδων της τρετινοΐνης, µε µέσο χρόνο ηµιζωής τις 0,7 ώρες. H συγκέντρωση στο πλάσµα επανέρχεται στο επίπεδο της ενδογενούς τρετινοΐνης, µετά από 7 έως 12 ώρες από την εφάπαξ χορήγηση µιας δόσης 40 mg. Ύστερα από επανειληµµένες χορηγήσεις δεν έχει παρατηρηθεί εναπόθεση της τρετινοΐνης στους ιστούς, ενώ η τρετινοΐνη δεν προσλαµβάνεται από τους ιστούς τους σώµατος. Μετά από µία από στόµατος χορηγούµενη δόση ραδιοεπισηµασµένης τρετινοΐνης, περίπου 60% της ραδιενέργειας απεκκρίνεται στα ούρα και περίπου 30% στα κόπρανα. Οι µεταβολίτες που ανιχνεύονται στα ούρα σχηµατίζονται µε οξείδωση και σχηµατισµό γλυκουρονιδίων. Μετά από επαναλαµβανόµενη χορήγηση, µπορεί να παρατηρηθεί σηµαντική ελάττωση της συγκέντρωσης στο πλάσµα, πιθανώς λόγω ενζυµικής επαγωγής του κυτοχρώµατος P-450, η οποία αυξάνει την κάθαρση και µειώνει τη βιοδιαθεσιµότητα µετά την από στόµατος χορήγηση. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν στοιχεία σχετικά µε πιθανή αλληλεπίδραση τρετινοΐνης και δαουνορουβικίνης. Η τροποποίηση του δοσολογικού σχήµατος σε ασθενείς µε νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει διερευνηθεί. Ως προληπτικό µέτρο, η χορηγούµενη ποσότητα θα µειωθεί (βλ. λήµµα 4.2 «∆οσολογία και τρόπος χορήγησης»).
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Η από στόµατος χορήγηση τρετινοΐνης σε πειραµατόζωα έδειξε ότι η ουσία παρουσιάζει πολύ χαµηλή οξεία τοξικότητα σε όλα τα είδη που εξετάσθηκαν. Πειράµατα σε ζώα έδειξαν χαµηλή οξεία τοξικότητα της από στόµατος χορηγούµενης τρετινοΐνης σε όλα τα είδη που µελετήθηκαν. Μετά από µια µεγαλύτερη περίοδο χορήγησης οι επίµυες παρουσίασαν δοσοεξαρτώµενη και χρονοεξαρτώµενη εκφύλιση της θεµέλιας ουσίας των οστών, µείωση του αριθµού των ερυθρών αιµοσφαιρίων και τοξικές αλλοιώσεις στα νεφρά και τους όρχεις. Στους κύνες παρουσιάστηκαν κυρίως ανωµαλίες της σπερµατογένεσης και υπερπλασία του µυελού των οστών. Όσον αφορά στην επαγωγή διαφοροποίησης των ανθρώπινων λευχαιµικών κυττάρων (HL-60), οι κύριοι µεταβολίτες της τρετινοΐνης (4-οξο-τρετινοΐνη, ισοτρετινοΐνη και 4-οξο-ισοτρετινοΐνη) είναι λιγότερο αποτελεσµατικοί από την τρετινοΐνη. Μελέτες υποχρόνιας και χρόνιας τοξικότητας σε επίµυς, έδειξαν ότι η από στόµατος χορηγούµενη δόση που δεν είχε καµµία δράση (no effect oral dose) ήταν 1 mg/kg/ηµέρα ή χαµηλότερη. Σε κύνες, δόση 30 mg/kg/ηµέρα σχετίστηκε µε τοξικά συµπτώµατα όπως απώλεια βάρους, δερµατολογικές αλλοιώσεις και αλλοιώσεις των όρχεων. Μελέτες αναπαραγωγής σε πειραµατόζωα έχουν αποδείξει την τεραγόνο δράση της τρετινοΐνης. ∆εν διαπιστώθηκε µεταλλαξιογόνος δράση.